1Erik Dosedla, 1Zuzana Turcsányiová
1 Gynekologicko-porodnická klinika LF UPJŠ, Nemocnice Košice-Šaca a.s. 1.soukrománemocnice, Slovenská republika
Korespondující autor: MUDr. Erik Dosedla, PhD, MBA
Gynekologicko-porodnická klinika LF UPJŠ, Nemocnica Košice-Šaca a.s. 1.soukromá nemocnice, Lúčna 57, 040 15 Košice
ABSTRAKT
Indol-3-karbinol je fytochemická látka získaná ze brukvovitých rostlin. Po jeho konzumaci vzniká několik oligomerických složek s různou biologickou účinností, mezi nimi i 3,3´-diindolylmetan. Vyznačují se antiestrogenovou a antiproliferační aktivitou. Studie přinesly pozitivní výsledky při zkoumání efektu indol-3-karbinolu při různých onkologických onemocněních a prokázaly se příznivé změny v metabolismu estrogenů. Využití indol-3-karbinolu se uplatňuje v prevenci a léčbě papilomatózních onemocnění způsobených lidským papilomavirem, ale i při karcinomu endometria a časných stadiích karcinomu prsou. Ovlivněním metabolismu estrogenů, metabolismu glukózy a snížením inzulínové rezistence se zdá být nadějnou doplňkovou léčbou při syndromu polycystických ovarií. Indol-3-karbinol se považuje za bezpečný i při dlouhodobém užívání.
Klíčová slova: indol-3-karbinol, 3,3´-diindolylmetan, karcinom, syndrom polycystických varií.
ÚVOD
Epidemiologické a prospektivní klinické studie poukázaly na fakt, že populace, které konzumují větší množství brukvovité zeleniny mají nižší incidenci rakoviny a zlepšené biochemické ukazatele (např. snížený oxidativní stres). Metaanalýza odhalila inverzní souvislost mezi týdenní konzumací zelné zeleniny a několika běžných druhů rakoviny, včetně rakoviny tlustého střeva a konečníku, prsu, ledvin a trávicího traktu (1). Avšak nejdůležitější příznivé účinky brukvovité zeleniny jako je brokolice, růžičkové zelí, zelí a květák se připisují skupině složek, které se nazývají glukosinoláty, specifičtěji, indol-3-karbinol (I3C) (1).
Metabolismus I3C
Jsou to fytochemické látky získané hydrolýzou glukosinolátu glukobrazininu a katalyzované enzymem myrozinázou. Myrozináza a glukobrazinin, které jsou normálně odděleny v nepoškozených buňkách rostlin, se spojí během krájení, vaření, mrazení nebo lisování brukvovitých rostlin a tak se umožní vznik I3C (1). I3C po zkonzumování vchází do kyselého prostředí žaludku, kde velmi rychle podléhá kondenzační reakci, která vede ke vzniku přibližně 15 nebo i více dalších oligomerických složek. Ne každá z těchto složek byla podrobně přezkoumána s ohledem na jejich bioaktivitu. Nicméně tři hlavní produkty reakce mají jednoznačnou biologickou účinnost. Například hexahydrocyklonon triindol se váže na estrogenové receptory a vyznačuje se podobnou chemickou strukturou jako tamoxifen, indolo[3,2-b]karbazol projevuje antistrogenní aktivitu a podporuje fázi I detoxifikačního působení a 3,3´-diindolylmetan na více rakovinných buňkách a zvířecích modelech. Nejlepší prozkoumaný metabolit I3C je DIM. I3C plní úlohu prekurzoru DIM, přibližně 10% až 20% I3C je metabolizováno na DIM (2).
Uplatnění v gynekologii
V gynekologii má indol-3-karbinol široké uplatnění. Díky jeho antiproliferačnímu, antioxidačnímu a apoptotickému účinku přináší pozitivní výsledky hlavně v roli chemoprevence (3). Při onemocněních prsou byly popsány příznivé účinky I3C na mastopatiu, mastodynii, ale také studie přinesly slibné výsledky u pacientek se zvýšeným rizikem karcinomu prsu a v jeho časných stádiích (4,5,6,7). I3C je známý zejména v souvislosti s onemocněními vyvolanými lidským papilomavirem. Má význam při léčbě rekurentní respirační papilomatóze, a také při dysplaziích děložního čípku, vulvární intraepiteliální neoplazii (8,9,10). Příznivé výsledky se ukazují i při prevenci a léčbě benigní hyperplazie prostaty, karcinomu prostaty, endometria či tlustého střeva (6). Má příznivý vliv na hormonální rovnováhu steroidních hormonů a tak zmírňuje příznaky premenstruačního syndromu včetně mastodynie (4). Kromě alterace hormonálního metabolismu estrogenů se podílí na snížení inzulínové rezistence, příznivě ovlivňuje metabolismus glukózy (11,12). Díky těmto vlastnostem je I3C předmětem zkoumání při léčbě syndromu polycystických ovarií (PCOS).
Indol3karbinol v roli chemoprevence
Od roku 1991 probíhalo zkoumání preparátu I3C za účelem použití při několika onemocněních, včetně pacientů s onemocněními vyvolanými lidským papilomavirem jako například rakovina děložního čípku (8) a respirační papilomatóza (9), jakož i na pacientkách se zvýšeným rizikem rakoviny prsu (6,1, 14) a vulvární intraepiteliální neoplazie (10). Ve studiích, které používaly tyto metabolity jako klinické sledované ukazatele, byly pozorovány příznivé změny v metabolismu estrogenu. Bylo prokázáno, že suplementy I3C se užívaly až 82 měsíců (6,8 let) bez hlášených vedlejších účinků ve vztahu k I3C, což je důkazem dlouhodobé bezpečnosti.
HPV
Většina klinických prací o preparátu I3C je věnována onemocněním vyvolaným lidským papilomavirem (včetně rakoviny děložního čípku a respirační papilomatóze). U pacientek s biopticky potvrzeným nálezem CIN II-III, které byly léčeny perorálním I3C v dávce 200 nebo 400 mg denně po dobu 12 týdnů došlo ke statisticky významné regresi CIN ve srovnání s placebem (8). Také v podobné studii, kde podávali perorálně DIM u pacientek s potvrzeným nálezem CIN II-III v dávce 2mg/kg denně po dobu 12-ti týdnů až u 49% žen došlo ke zlepšení Pap testu v průběhu průměrně pěti měsíců po léčbě. Kolposkopický nález se zlepšil u 56% pacientek užívajících DIM, avšak tyto výsledky nebyly signifikantně významné ve srovnání s placebo skupinou. Užívání DIM pacientky dobře tolerovalo bez signifikantní toxicity (15). Klinický úspěch byl zaznamenán i při léčbě lézí laryngu indukovaných lidským papilomavirem použitím I3C (9,16). Ze studií vyplývá, že 6 I3C je vhodným kandidátem v roli chemoprevence zejména u prekanceróz, dysplastických lézí děložního čípku (8,16).
VIN
Naik a spol. publikoval výsledky perorálního užívání I3C v dávce 200 nebo 400 mg/d u 12 žen s vulvární intraepiteliální neoplazií. Užívání preparátu I3C vedlo k signifikatní redukci symptomů, jakož ik podstatnému zlepšení metabolismu estrogenů (10).
Karcinom prsu
Fan a spol. ve svých studiích potvrdil vliv I3C na up-regulaci exprese BRCA1 a BRCA2 genů rakoviny prsu, nádorových supresorů některých hormonálně závislých typů rakoviny (rakoviny prsu, prostaty, endometria a cervixu). Signifikantní zvýšení hladin BRCA1 a BRCA2 byla in vitro pozorována již při nízkých dávkách I3C, čímž má význam v roli chemoprevence (5,7). Metaanalýza třinácti epidemiologických studií ukazuje, že zvýšená konzumace brukvovitých rostlin signifikatně souvisí se sníženým rizikem vzniku rakoviny prsu až o 15% (13), v nedávné studii je toto číslo téměř 50% v Čínské populaci (14). Inverzní souvislost mezi konzumací brukvovité zeleniny a vznikem rakoviny prsu se potvrdila u postmenopauzálních žen s ER (estrogenový receptor) pozitivním karcinomem a u premenopauzálních žen (17,18). V recentní experimentální studii na animálních modelech byl prokázán aniproliferativní a proapoptotický účinek I3C na inflamatorní karcinom mléčné žlázy, považovaný za nejagresivnější typ rakoviny prsu (19).
Mechanismus účinku chemoprevence
Mechanismus účinku I3C spočívá v indukci jaterního enzymu P450 1A1/1A2 (CYP1A1/1A2). Skupina enzymů p450 jsou zodpovědné za detoxikaci/metabalizaci karcinogenů (20). I3C a jeho účinek na enzym p450 1A1/1A2 hraje roli v metabolismu estrogenů a snižuje riziko některých hormonálně závislých karcinomů. Estradiol se v játrech metabolicky degraduje na 2-hydroxyestron nebo 16 alfa-hydroxyestron a v menší míře na 4-hydroxyestron – potenciální karcinogen. Je známo, že 16 alfa-hydroxyestron způsobuje proliferaci buněk některých typů karcinomu prsu, zatímco alternativní metabolit 2-hydroxyestron má antiestrogenní a antiproliferativní efekt. Primární mechanismus účinku I3C pravděpodobně spočívá v alteraci poměru 2-hydroxyestron/16 alfa-hydroxyestron. I3C potlačuje proliferaci buněčných linií různých karcinomů, včetně karcinomu prsu, střeva, prostaty a endometriálního karcinomu (3). Jedním z příkladů jeho antiproliferativních vlastností pochází ze studie provedené na non-tumorigenních a tumorigenních epiteliálních buňkách prsu (MCF10A a MCF10CA1a). Tato studie prokázala, že I3C indukoval apoptózu v buňkách rakoviny prsu, ale ne v non-tumorigenních epiteliálních buňkách prsu (21). Léčba karcinomů spočívá v zastavení buněčného cyklu na úrovni G1 (6,22). I3C slešuje expresi p53 a inhibuje aktivitu cyklin-dependentních kináz, čímž indukuje zastavení buněčného cyklu ve fázi G0/G1 (22). Jiné studie poukazují na vliv I3C a jeho metabolitu DIM na apoptózu tumorózních buněk (23). Podávání DIM inaktivuje aktivitu NF-κB (nukleárního faktoru kappa-B), a tak může potencovat inhibici bukového růstu a apoptózu indukovanou chemoterapeutickými látkami s minimálními vedlejšími účinky. I3C také indukuje autofagii různých buněčných linií. Kromě toho I3C inhibuje invazi tumoru a metastáz a modulujeaktivitu některých transkripčních faktorů a různých proteinkináz (5). Nadměrná exprese angiogenních faktorů včetně vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), IL-6, matrix metaloproteináz souvisí s rozvojem karcinomu a se šířením metastáz. I3C suprimuje sekreci těchto angiogenních faktorů, čímž inhibuje angiogenezi (24). Několik studie ukazují, že léčba pomocí I3C vede k různým změnám v genové expresi, expresi BRCA, ale také modulací epigenetických změn jako CpG metylace, modifikace historiů a expresi microRNA (miRNA) (25). Komplex metabolitů indolu získaných ze brukvovitých rostlin mají synergický antikarcinogenní efekt.
Inol3karbinol a PCOS
Syndrom polycystických ovarií je jednou z nejrozšířenějších metabolických a reprodukčních onemocnění u žen v reprodukčním věku. Ženy s PCOS trpí souborem příznaků, které souvisejí s poruchou menstruačního cyklu a nadbytkem androgenů, což ve významné míře negativně ovlivňuje jejich kvalitu života. Mají zvýšené riziko souboru více onemocnění (metabilický syndrom X), zahrnujících obezitu, inzulínovou rezistenci, diabetes mellitus II typu, kardiovaskulární onemocnění, infertilitu, onkologická onemocnění a psychologická onemocnění (26). Doposud přesná příčina PCOS není zcela objasněna. Léčba PCOS spočívá ve zlepšení klinického obrazu (27). Avšak vzhledem k selhávání léčby nasměrované proti příznakům
hyperandrogenismu a inzulínové rezistence je třeba zkoumat nové formy terapie, které účinkují na specifické molekulární úrovni (26).
I3C je dnes předmětem zájmu probíhajících výzkumů pro jeho možné antikarcinogenní, antioxidační, protizánětlivé, anti-apoptotické a anti-aterogenní vlastnosti. Nedávné studie se zaměřovaly na posouzení možného efektu I3C na různá endokrinní onemocnění. Studie potvrdily antiandrogenní a růstově inhibiční účinky indolu-3karbinolu a jeho derivátů, což by mohlo zlepšit patologické znaky PCOS (28). Také byl popsán účinek I3C a jeho metabolitu 3,3′-diindolylmethanu při zlepšení hyperglykémií zprostředkovaného oxidačního stresu (12). Kromě toho, bylo prokázáno, že I3C reguluje hladiny estrogenů do normálních hodnot, což by mohlo přispět v OS. Nedávné studie se pokusily prokázat vztah mezi I3C a metabolickými onemocněními včetně PCOS (29). Abdelbaqi a spol. publikovali práci, ve které popisuje účinný antiandrogenní a antiestrogenní účinek I3C a jeho metabolitů, což může zmírnit hormonální poruchy při PCOS (28). Také Gao a spol. zjistili, že I3C snižuje produkci LH a FSH, což může zabránit výkyvům v hladinách estrogenu a progesteronu při PCOS (30). I3C zlepšuje inzulínovou
rezistenci a lipidový profil, pravděpodobně cestou suprese prozánětlivých faktorů a způsobuje útlum hyperglykémií zprostředkovaného oxidačního stresu často přítomného u PCOS (12). Kabel a spol. ve své studii porovnával účinek I3C a I3C v kombinaci s linagliptinu u potkanů. Ve skupinách, kterým byl podáván I3C samostatně nebo v kombinaci s linagliptinem, pozorovaly inhibiční efekt na expresi TGF-β1 a útlum prozánětlivých cytokinů jako TNF-α a IL-10. Také po této kombinované terapii pozorovali pokles BMI, pokles hladin volného plazmatického testosteronu, LH, progesteronu a estradiolu a pokles tkáňového TBARS (thiobarbituric acid reactive substance assay). Zaznamenali zvýšenou aktivitu antioxidačních enzymů a obsah Nrf2/HO-1 (11,31). Ve srovnání s PCOS skupinou, u skupiny potkanů, kterým byl podáván I3C, byly zjištěny signifikantně lepší výsledky glykémií, hormonálních hladin a lipidového profilu. I3C v kombinaci s linagliptinem mají
pravděpodobně synergický účinek, a tak by mohly zlepšovat projevy PCOS (31). Synergický efekt můžeme vysvětlit faktem, že I3C moduluje expresi P-glykoproteinu, který se zdá být zodpovědný za rezistenci PCOS na medikamentózní terapii.
Závěr
V epidemiologických a klinických studiích bylo prokázáno několik pozitivních účinků látky I3C a jeho metabolitů. Jeho využití je však limitováno tím, že chybí velké prospektivní, randomizované klinické studie, které by stanovily dávku a délku užívání této látky při jednotlivých onemocněních u lidí. Většina prací byla provedena in vitro nebo na animálních modelech. I3C má díky jeho prokázaným příznivým účinkům nesporně velký potenciál nejen v onkologii, ale také v regulaci hormonálních poruch a onemocnění spojených s poruchami metabolismu glukózy. Navzdory těmto pozitivním účinkům látky I3C, které byly prokázány ve více studiích, dosud chybí velké klinické studie, které by zařadily I3C do jedné
z terapeutických možností PCOS. Tyto slibné výsledky by mohly být předmětem dalšího klinického zkoušení. Zdá se, že I3C má velký potenciál a jeho užívání se považuje za relativně bezpečné.
LITERATURA
1. Katz, E., Nisani, S., Chamovitz, D.A.: Indole-3-carbinol: a plant hormone combatting cancer. F1000 Faculty Rev.,2018, 689
2. Benabadji, S.H., Wen, R., Zheng, J.B., et al. Anticarcinogenic and antioxidant activity of diindolylmethane derivatives. Acta Pharmacol Sin., 2004, (25), 666–671.
3. Fujioka, N., Fritz, V., Upadhyaya, P., et al.: Research on cruciferous vegetables, indole-3-carbinol, and cancer prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg. Mol Nutr Food Res., 2016, 60(6), 1228–38.
4. Smetnik, A.A., Smetnik, V.P., Kiselev, V.I.: Experience with indole-3-carbinol used to treat diseases of the breast and to prevent breast cancer. Obstetrics and Gynegology, 2017, (2), 106-112.
5. Fan, S., Meng, Q., Auborn, K., et al.: BRCA1 a BRCA2 jako molecular targets pro phytochemicals indole-3-carbinol a genistein v prsou a prostatě rakoviny buněk. Br J Cancer., 2006, 94(3), 407–26.
6. Bradlow, H.L.: Review. Indole-3-carbinol as chemoprotective agent v breast andprostate cancer. In Vivo, 2008, 22(4), 441–5.
7. Mokbel, K., Mokbel, K.: Chemoprevention of Breast Cancer with Vitamins and Micronutrients: A Concise Review. In Vivo, 2019, 33(4), 983–997.
8. Bell, M.C., Crowley-Nowick, P., Bradlow, H.L. et al.: Placebo-controlled trial of indol-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol., 2000, (78), 123–129.
9. Rosen, C.A., Bryson, P.C.: Indole-3-carbinol pro recurrent respiratory papillomatosis: long-term results. J Voice., 2004, (18), 248–253.
10. Naik, R., Nixon, S., Lopes, A., et al.: A randomized fáze II trial of indole-3-carbinol in treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer., 2006, (16), 786–790.
11. Kábel, A.M., Al-Shehri, A.H., Al-Talhi, R.A., et al. Chemico-Biological Interactions, 2017, (273), 190–199.
12. Jayakumar, P., Pugalendi, K.V., Sankaran, M.: Attenuation hyperglycemia-mediated oxidativní stress by indole-3-carbinol a jeho metabolit 3, 3′- diindolylmethane v C57BL/6J mice, J Physi, J Physi , (70), 525-534.
13. Liu, X., Lv, K.: Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breastcancer: A meta-analysis. Breast, 2013, 22(3), 309-313.
14. Zhang, N.Q., Ho, S.C., Mo, X.F., et al.: Glucosinolate a isothiocyanate intakes jsou inversely spojené s prudkým rakovinou rizika: A case–control study in China. Br J Nutr., 2018, 119(8), 957-964.
15. Del Priore, G., Gudipudi, D.K., Montemarano, N. et al.: Oral diindolylmethane (DIM):Pilot hodnocení nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecologic Oncology, 2010, 116(3), 464 – 467.
16. Kumar, N., Preciado, D.: Airway Papillomatosis: New Treatments for an Old Challenge. Frontiers in Pediatrics, 2017, 7.
17. Gaudet, M.M., Britton, J.A., Kabat, G.C., et al. Cancer Epidemiol Prev Biomarkers, 2014, 13(9), 1485-1494.
18. Ambrosone, C.B., McCann, S.E., Freudenheim, J.L., et al.: Breast cancer risk v premenopausal women is inversely asociated s consumption of broccoli, a zdroje z isothiocyanates, ale není modifikováno. J Nutr., 2004, 134(5), 1134-1138.
19. Martín-Ruiz, A., Peña, L., González-Gil, A. et al. BMC Cancer, 2018, 18(1).
20. Takahashi, N., Stresser, D.M., Williams, D.E., et al. Food Chem Toxicol., 1995, 33, 841-850.
21. Rahman, K.M., Aranha, O., Sarkar, F.H.: Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer., 2003, 45(1), 101–12.
22. Matsuzaki, Y., Koyama, M., Hitomi, T., et al.: Indole-3-carbinol activates the cyclindependent kinase inhibitor p15gene. FEBS Lett., 2004, 576(1–2), 137–40.
23. Lee, C. M., Choi, Y. J., Park, S.-H., et al. Food and Chemical Toxicology, 2018, 118, 119–130.
24. Kunimasa, K., Kobayashi, T., Kaji, K., et al.: Antiangiogenic effects of indole-3-carbinol and 3,3′-diindolylmethane are associated with their differential regulation of ERK1/2 and Akt in tube-forming HUVECs . The Journal of Nutrition., 2010, 140(1), 1–6.
25. Phuah, NH, Nagoor, NH: Regulace of microRNAs by natural agents: new strategies in cancer therapies. Biomed Res Int., 2014, 2014, 804510.
26. El Hayek, S., Bitar, L., Hamdar, L.H.et al.: Polycystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview, Front. Physiol., 2016, (7), 124.
27. El-Sharkawy, A.A., Abdelmotaleb, G.S., Aly, M.K. et al.: Effect of metformin on sleep disorders in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome, J. Pediatr. Adolesc. Gynecol., 2014, (27), 347-352.
28. Abdelbaqi, K., Lack, N., Guns, E.T. et al.: Antiandrogenní a growth inhibitory účinků of ring-substituted analogs of 3,3′-diindolylmethane (ring-DIMs) in hormoneresponsive LNCaP human prostate cancer cells, Prostate, 2011, (71), 14
29. Enríquez, J., Velázquez-Cruz, R., Parra-Torres, A. et al.: Antiestrogenní aktivita indol-3-carbinolu v neonatal rat osteoblasts je spojen s estrogen receptorem antagonist 2-hydroxyestradiol, J. Endocrinol. Invest., 2016, (39), 1149-1158.
30. Gao, X., Petroff, BK, Oluola, O. et al.: Endocrine disruption by indole-3-carbinol a tamoxifen: blockage of ovulation, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2002, (183), 179-188.
31. Kabel, A.M., Alharthi, E.A., Alshehri, R.K., et al.: Indole-3-carbinol: A Promising Hope for Cancer Therapy. Journal of Cancer Research and Treatment, 2018, 6(1), 25-27.
